Ma davvero si può bloccare l’invecchiamento e addirittura ringiovanire?

Sintesi del reportage scientifico di The Guardian che fa il punto sulle ricerche per testare i vaccini anti invecchiamento. Gli scienziati stanno sviluppando trattamenti per annientare le cellule senescenti che provocano il processo di invecchiamento del corpo. I risultati raggiunti sembrano in grado di ringiovanire i topi. Ma funzioneranno anche sugli esseri umani?

Presso l’ospedale pediatrico di ricerca St Jude di Memphis, Tennessee, é in corso un insolito studio clinico che, se avrà successo, potrebbe avere ramificazioni più ampie per il vasto campo delle malattie croniche legate all’età.

A prima vista, i sopravvissuti al cancro infantile possono sembrare una popolazione insolita in cui studiare l’invecchiamento, ma come spiega Greg Armstrong, ricercatore principale dello St Jude’s Childhood Cancer Survivorship Study, ora sappiamo che rappresentano un gruppo di individui che stanno invecchiando insolitamente rapidamente.

Sebbene le chemioterapie e le radioterapie moderne siano diventate sempre più efficaci nel curare i tumori infantili, ciò ha un costo elevato, dovuto all’impatto corrosivo di tali trattamenti sull’organismo di questi bambini, un fattore che diventa ancora più evidente quando raggiungono la mezza età.

“Di questi bambini, l’85% sconfiggerà il cancro, ma é una vittoria a caro prezzo”, afferma Armstrong. “Sappiamo che questi bambini avranno una durata di vita più breve. Spesso muoiono giovani per malattie croniche come malattie cardiache, ictus o tumori secondari che si presentano molto prima. E circa un decennio fa abbiamo scoperto che questo accade perché stanno invecchiando molto più velocemente della loro età cronologica”.

In particolare, questo si riflette non solo nella loro biologia, ma anche nella fragilità fisica. Quando Kirsten Ness, fisioterapista ed epidemiologa clinica presso St Jude, ha valutato un gruppo di sopravvissuti al cancro infantile di età compresa tra 24 e 41 anni, ha notato che per quanto riguarda la funzionalità cardiaca, la flessibilità, la capacità respiratoria e l’ampiezza del movimento, assomigliavano a persone di decenni più vecchie. “Abbiamo dimostrato che a 30 anni hanno una fragilità fisiologica che assomiglia a persone di 70 e 80 anni, e che sta peggiorando nel tempo”, afferma Ness.

La causa sottostante é la senescenza, uno stato in cui le cellule cessano di continuare a dividersi normalmente, ma invece semplicemente indugiano, rifiutandosi di morire. A causa di questa qualità, le cellule senescenti sono state talvolta descritte come “cellule zombie” e ora sono considerate una forza trainante e un riflesso dell’invecchiamento. Nel corso della vita, i nostri corpi subiscono quantità crescenti di danni che a loro volta rendono molte delle nostre cellule, distribuite in tutto il nostro corpo, più inclini a diventare senescenti.

Per i sopravvissuti al cancro infantile, sembra che la conseguenza di sottoporsi a trattamenti così radicali in giovane età li lasci con popolazioni anormalmente grandi di cellule senescenti, che normalmente impiegherebbero decenni per accumularsi.

Ness spiega che questo determina la perdita di funzionalità e il rischio di malattia, e non solo perché le cellule senescenti cessano di funzionare come farebbero normalmente. Le cellule senescenti generano anche un flusso di molecole infiammatorie, qualcosa noto come fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). “Se esaminiamo i dati dei nostri sopravvissuti al cancro infantile, possiamo vedere che hanno questa infiammazione di basso grado”, afferma Ness. “E quindi non si sentono bene, non si muovono bene”.

Negli ultimi dieci anni, l’interesse é cresciuto costantemente per una classe di farmaci noti come senolitici, così chiamati perché hanno dimostrato di essere in grado di eliminare le cellule senescenti nei topi disattivando determinati percorsi, causandone l’autodistruzione. Uno dei senolitici più studiati è in realtà un farmaco chemioterapico chiamato dasatinib, mentre altri includono le sostanze chimiche naturali quercetina e fisetina, che si trovano in vari frutti e verdure.

Ora, Armstrong sta conducendo una sperimentazione su 50-60 sopravvissuti al cancro infantile con segni di fragilità, insieme a marcatori ematici che indicano una quantità significativa di senescenza. Di età media di circa 40 anni, i partecipanti riceveranno dosi orali di dasatinib e quercetina, o fisetina, per vedere se può migliorare la loro funzionalità fisica nel corso di sei mesi. Questi individui saranno quindi monitorati ogni cinque anni per valutare se questo trattamento può aiutare a prolungare la loro aspettativa di vita.

Per i ricercatori che si occupano dell’invecchiamento in tutto il mondo, tali dati rappresentano un primo passo verso una possibile indicazione per valutare se un giorno i senolitici siano utilizzabiuli per prolungare la durata della vita in buona salute in tutti gli anziani.

Alla conferenza della Società britannica per la ricerca sull’invecchiamento di settembre , Johannes Grillari, direttore del Ludwig Boltzmann Institute for Traumatology di Vienna, ha discusso il futuro dei senolitici di fronte a un pubblico incuriosito di gerontologi.

Come ha spiegato Grillari, mentre gli scienziati continuano a valutare il profilo di sicurezza a lungo termine di questi farmaci, questi saranno utilizzati principalmente in sperimentazioni su pazienti con malattie in stadio avanzato, in cui si ritiene che l’accumulo di cellule senescenti sia un fattore significativo.

“È tutto una questione di rapporto rischio-beneficio, e se si sta pensando di somministrarli a individui sani, allora il rischio deve essere vicino allo zero”, ha detto in seguito Grillari all’Observer . “Ma la promessa é che queste cellule sembrano essere un denominatore comune in ogni malattia associata all’età che sia mai stata esaminata: malattie cardiovascolari, malattie neurodegenerative, malattie muscoloscheletriche, fibrosi polmonare, malattie renali croniche, e così via. E se utilizziamo i senolitici, vediamo che l’infiammazione scompare e la capacità rigenerativa del tessuto circostante viene ripristinata, beh, almeno se sei un topo”.

Sulla base di decine di studi preclinici in cui i roditori sono stati manipolati per sviluppare varie malattie croniche prima di essere curati, i senolitici stanno ora iniziando a raggiungere gli esseri umani.

I dati finora sono limitati, ma sono in corso studi clinici per vedere se dasatinib e quercetina possono modulare la progressione della malattia nei pazienti nelle fasi iniziali del morbo di Alzheimer, mentre questa stessa combinazione ha precedentemente dimostrato di alleviare alcune disfunzioni fisiche nelle persone con malattie polmonari croniche.

Grillari spera ora di avviare sperimentazioni in altri stati di malattia, oltre a utilizzare il senolitico dell’azienda per cercare di ringiovanire gli organi di donatori più anziani.

Mentre l’NHS afferma che non esiste un limite di età per diventare donatori di organi, la ricerca ha precedentemente dimostrato che i riceventi di organi donati da persone con più di 60 anni tendono ad avere esiti peggiori perché é più probabile che l’organo abbia danni preesistenti, mentre anche il tasso di rigetto é molto più alto.

“C’è stato uno studio negli anni 2000 che ha dimostrato che più cellule senescenti hai in un organo umano trapiantato, peggiore é l’esito del trapianto”, dice Grillari. “Poiché le cellule senescenti sono pro-infiammatorie, attaccano il sistema immunitario del ricevente e sembrano attaccare l’organo del donatore più frequentemente. La speranza è che i senolitici possano aiutare, perché gli organi trapiantati di rene, ad esempio, sono così rari”.

Tutto ciò fornirà più dati sulla sicurezza e l’efficacia di vari senolitici, mentre molti studi continuano a concentrarsi sul loro potenziale beneficio in persone relativamente giovani con malattia avanzata. Le agenzie governative olandesi stanno finanziando una sperimentazione in cui dasatinib e quercetina saranno offerti a pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni con una diagnosi di steatosi epatica non alcolica, una malattia cronica correlata alla dieta in cui si ritiene che le cellule senescenti guidino la fibrosi, o cicatrizzazione, in tutto l’organo, compromettendone la capacità di funzionare. Secondo Stijn Meijnikman, un gastroenterologo ed epatologo che guida la sperimentazione, la speranza è che la rimozione di queste cellule consenta al fegato di ripararsi.

“Nei topi, si vede che se ci si libera delle cellule senescenti, ci si libera anche della fibrosi”, afferma Meijnikman. “Quindi stiamo cercando di vedere indicazioni di ciò negli esseri umani. È una sperimentazione molto breve, ma speriamo che interrompere brevemente i percorsi che consentono alle cellule senescenti di persistere consentirà loro di essere ripulite dal sistema immunitario”.

La più ampia comunità di scienziati e investitori nel campo della longevità resta incuriosita dal fatto che questi farmaci possano in ultima analisi contribuire a invertire alcuni dei segni dell’invecchiamento nella mezza età o in età avanzata e forse persino a prolungare la durata della vita umana.

Ma molti stanno invitando alla cautela. Il Prof. Tohru Minamino della Juntendo University in Giappone, che ha studiato la senescenza cellulare per due decenni, sottolinea che alcune cellule senescenti sono benefiche per il nostro corpo, svolgendo ruoli importanti in funzioni fisiologiche chiave come la guarigione delle ferite. Semplicemente eliminando tutto potrebbe avere conseguenze negative a lungo termine.

Minamino ritiene di avere la risposta. Nel 2021, lui e i suoi colleghi hanno svelato un “vaccino anti-invecchiamento” che utilizza una proteina chiamata GPNMB per rimuovere selettivamente le cellule senescenti che contribuiscono all’infiammazione. “Stiamo cercando di colpire specificamente i cattivi”, afferma.

Ancora una volta, è stato dimostrato che funziona notevolmente bene nei topi, con roditori più anziani che mostrano meno compromissioni funzionali dopo aver ricevuto il vaccino e vivono sostanzialmente più a lungo.

Minamino spera ora di svilupparlo come un vaccino in stile RNA, simile al vaccino Covid, che allena il sistema immunitario a rimuovere le cellule senescenti infiammatorie e potrebbe essere utilizzato in pazienti con Alzheimer, malattie polmonari croniche o fragilità.

“Una delle sfide al momento è che non abbiamo strumenti particolarmente validi per stimare il numero di cellule senescenti nel corpo umano e la misura in cui questo cambia con il trattamento”, afferma Minamino. “Ma se riusciamo a sviluppare sistemi di imaging migliori per misurare come queste cellule si accumulano, si può immaginare un futuro in cui questo potrebbe essere parte di un controllo medico annuale”.

In definitiva, però, i ricercatori avvertono che le cellule senescenti sono solo un pezzo del puzzle dell’invecchiamento. Come sottolinea Meijnikman quando chiedo se i senolitici potrebbero essere usati per far rivivere il fegato degli ottantenni, che è stato logorato da decenni di alcolismo o cattiva alimentazione, non si tratta solo di eliminare la senescenza.

“Il tuo corpo deve ancora avere la capacità di rigenerarsi”, dice. “C’è ancora una domanda aperta su cosa accadrebbe se ci liberassimo delle cellule senescenti, ma non c’è più una riserva di nuove cellule per sostituirle perché le tue cellule staminali non funzionano più. Ci muoveremo in questa direzione in futuro, curando sempre più persone anziane, ma per ora dobbiamo prima raccogliere più prove che i senolitici possano davvero funzionare negli esseri umani”.